Толл хэлбэрийн хүлээн авагч

Толл хэлбэрийн рецепторууд (TLRs) нь төрөлхийн дархлааны системд гол үүрэг гүйцэтгэдэг уургийн анги юм. Тэдгээр нь микробуудаас үүссэн бүтэцтэй хадгалагдах молекулуудыг хүлээн зөвшөөрдөг макрофаг, дендрит эсүүд гэх мэт sentinel эсүүд дээр илэрхийлэгддэг мембраныг тэлдэг ганц катализаторын рецепторууд юм. Эдгээр микробууд нь арьсны эсвэл гэдэсний салст бүрхэвч гэх мэт бие махбодийн хязгаарыг давхад дархлааны эсийн хариу урвалыг идэвхжүүлдэг TLR-ууд хүлээн зөвшөөрдөг. TLRs-д TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, TLR13 багтдаг боловч сүүлийн гурван хүний биед байдаггүй.

TLR нь 1985 онд Дрософила, Кристиана Нюссейн-Волхард, Эрик Висхаус нарын тодорхойлсон толлины генээр тогтоогдсон уурагтай төстэй байдгаас шалтгаалан нэрээ авч байсан.

Функц

Дархлааны тогтолцооны эмгэг төрүүлэгчдийн дунд өргөн тархсан молекулуудыг таних чадвар нь зарим тохиолдолд лейкоцитын мембран дээр байрладаг дархлаа рецептор (TLRs), дендрит эс, макрофаг, байгалийн алуурчин эс, дасан зохицох Т эсийн эсүүд орно. дархлаа ба В-эсүүд, мөн дархлаагүй эсүүд (эпители ба эндотели эсүүд ба фибробластууд).

TLR нь дархлааны хариу урвалыг өдөөж, эсрэгтөрөгчийн өвөрмөц олж авсан дархлаа хөгжүүлэхэд хүргэдэг гол молекулын үйл явдлыг TLR-д тэмдэглэснээр вакцинжуулалтад хэрэглэдэг зохицуулагч хэлбэрээр эсвэл байгалийн халдварын үед инвазив фрагмент хэлбэрээр холбодог.

TLR идэвхжсэний дараа адаптерийн уураг (бусад уураг-уургийн харилцан үйлчлэлийг зохицуулдаг уургууд) дархлааны эсийн цитозол руу орж, эсрэгтөрөгч үүсгэдэг дохионы дамжуулалтыг нэвтрүүлдэг. Эдгээр элссэн уургууд нь бусад доод уураг, түүний дотор уургийн киназуудыг (IKKi, IRAK1, IRAK4 ба TBK1) идэвхижүүлэх үүрэгтэй бөгөөд энэ нь дохиог нэмэгдүүлж, улмаар үрэвслийн хариу урвал болон бусад транскрипт үйл ажиллагааг хянадаг генийг сайжруулж эсвэл дарахад хүргэдэг. Эдгээр үйл явдлуудын зарим нь цитокиныг үйлдвэрлэх, тархах, амьд үлдэхэд хүргэдэг бол зарим нь дасан зохицох дархлаа нэмэгдэхэд хүргэдэг. Хэрэв лиганд нь бактерийн хүчин зүйл бол эмгэг төрүүлэгчийг фагоцитоз ба шингээж авах боломжтой бөгөөд түүний антигенийг CD4 + T эсүүдэд өгдөг. Вирусийн хүчин зүйлийн хувьд халдвар авсан эс нь уургийн нийлэгжилтийг зогсоож, програмчлагдсан эсийн үхэлд хүргэх боломжтой (апоптоз). Вирус илэрсэн дархлааны эсүүд нь интерферон гэх мэт вирусын эсрэг хүчин зүйлүүдийг ч хамгаалж чаддаг.

Толл-шиг рецепторууд нь дендрит эсэд байх замаар төрөлхийн ба дасан зохицох дархлааны чухал холбоос болох нь батлагдсан. TLR5 шөрмөс бүхий Flagellin нь хүний Т эсүүд дээр TLR5-тэй харьцахдаа цитокины шүүрлийг өдөөдөг.

Супер Гэр бүл

Гол өгүүлэл: Toll-Interleukin receptor

TLRs нь хэв шинж таних рецептор (PRR) хэлбэр бөгөөд эмгэг төрүүлэгчдийн дунд өргөн тархсан молекулуудыг хүлээн зөвшөөрдөг бөгөөд эдгээр нь молекулуудаас ялгаатай бөгөөд тэдгээрийг эмгэг төрүүлэгчтэй холбоотой молекулын бүтэц (PAMPs) гэж нэрлэдэг. TLR нь интерлейкин-1 рецепторуудтай хамт "интерлейкин-1 рецепторын хэт даврагч / төлбөртэй рецепторууд" гэгддэг рецепторуудын давхцлыг үүсгэдэг; энэ гэр бүлийн бүх гишүүд TIR домэйн (toll-IL-1 рецептор) гэж нэрлэдэг.

TIR домэйны гурван дэд бүлэг байдаг. 1-р дэд бүлгийн TIR-ийн уургууд нь макрофаг, моноцит ба дендрит эсүүдээр үүсгэгддэг интерлейкин рецепторууд бөгөөд бүгд эсийн гаднах иммуноглобулин (Ig) домэйнд агуулагддаг. 2-р дэд бүлгийн TIR домэйнтэй уураг нь сонгодог TLR бөгөөд шууд ба шууд бус байдлаар бичил биетний гаралтай молекулуудтай холбогддог. TIR-ийн домэйнүүдийг агуулсан уургийн гуравдахь дэд бүлэг нь адаптерийн уургаас бүрддэг бөгөөд зөвхөн цитозолын болон 1, 2-р дэд бүлгийн уургуудаас дамжуулж буй дохионы дамжуулалт юм.

Хуваагдсан гэр бүл

TLR нь сээр нуруутан, сээр нуруугүй амьтдын аль алинд нь байдаг. TLR-ийн молекулын барилгын блокууд нь бактери, ургамалд байдаг бөгөөд ургамлын хэв шинжийг таних рецепторууд нь хостыг халдвараас хамгаалахад шаардлагатай байдаг. Тиймээс TLR нь дархлааны тогтолцооны хамгийн эртний консерватив бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн нэг юм.

Сүүлийн жилүүдэд TLR өвчнүүд нь хөхтөн мэдрэлийн системээс олддог. TLR-ийн гэр бүлийн гишүүд эсийн хувь тавилангийн шийдвэрийг зохицуулдаг глиа, нейрон, мэдрэлийн ургийн эсүүдэд илэрсэн.

Ихэнх хөхтөн амьтдын хувьд арваас арван таван төрлийн хавтан хэлбэртэй рецептор байдаг гэсэн тооцоо байдаг. Арван гурван TLR (ердөө TLR1-TLR13 гэж нэрлэдэг) нь хүн, хулгана дээр хамтдаа тогтоогдсон ба тэдгээрийн олон янзын ижил хэлбэр нь бусад хөхтөн амьтдын төрлүүдэд олдсон байна. Гэсэн хэдий ч хүний биед агуулагдах зарим TLR-тэй ижил төстэй зүйл бүх хөхтөн амьтанд байдаггүй. Жишээлбэл, хүний TLR10-тай ижил төстэй уургийг кодлодог ген нь хулгануудад байдаг боловч урьд өмнө зарим тохиолдолд ретровирусаар гэмтсэн бололтой. Нөгөө талаар, хулгана нь TLR 11, 12, 13-ийг илэрхийлдэг бөгөөд эдгээрийн аль нь ч хүмүүст байдаггүй. Бусад хөхтөн амьтад хүмүүст олдоогүй TLR-ийг илэрхийлж болно. Такифугу сэвсгэр загаснаас олдсон эсийн хананы эсрэг TLR14-ийн нотолгоогоор хөхтөн амьтангүй бусад амьтад нь хөхтөн амьтангүй TLR-тэй байж болно. Энэ нь туршилтын амьтдыг төрөлхийн хүний дархлааны загвар болгон ашиглах үйл явцыг улам хүндрүүлж болзошгүй юм

Vertebrate TLRs are divided by similarity into the families of TLR 1/2/6/10/14/15, TLR 3, TLR 4, TLR 5, TLR 7/8/9, and TLR 11/12/13/16/21/22/23.^[1]

Drosophila-ийн дархлаа сулрах TLR

Drosophila melanogaster нь зөвхөн төрөлхийн дархлаа үүсгэдэг. Мөөгөнцрийн буюу бактерийн халдварын хариу урвал нь хоёр өөр дохионы каскад дамждаг бөгөөд тэдгээрийн нэг нь төлбөртэй, нөгөө нь дархлал хомсдолоор дамждаг. Төлбөртэй замын зам нь хөхтөн амьтдын TLR дохиотой төстэй боловч хөхтөн амьтдын TLR-ээс ялгаатай нь цуглуулга нь эмгэг төрүүлэгчтэй холбоотой молекулын хэв маяг (PAMP) -ээр шууд идэвхждэггүй. Түүний рецепторын эктодомейн нь гемолимфад нууцлагддаг Spätzle цитокины хуваагдмал хэлбэрийг идэвхгүй идэвхгүй хэмжигдэхүүн гэж хүлээн зөвшөөрдөг. Toll рецептор нь TIR-ийн цитоплазмын домогыг хөхтөн амьтдын TLR-тэй хуваалцдаг боловч эктодомаин ба интратицоплазмын сүүл нь ялгаатай байдаг. Энэ ялгаа нь эдгээр рецепторуудын үйл ажиллагааг PRR гэхээсээ илүүтэй цитокин рецептор болгон илэрхийлж болно. Төлбөрийг грам эерэг бактери, мөөгөнцөр, хоруу чанарын хүчин зүйл гэх мэт янз бүрийн урамшуулалаар идэвхжүүлдэг. Нэгдүгээрт, Spätzle фермент (SPE) нь халдварын эсрэг идэвхжиж, Spätzle (spz) -ийг задалдаг. Цэвэрлэсэн Spätzle нь дараа нь төлбөртэй замын хүлээн авагчтай холбож, ectodomains-ыг нь холбодог. Энэ нь рецептор дахь тохирлын өөрчлөлтийг үүсгэдэг бөгөөд энэ нь төлбөрт дохиогоор дамждаг. Одоо дохио нь TLR-ээр дамжуулж буй хөхтөн амьтдын дохиотой маш төстэй юм. MyD88, Tube, Pelle (хөхтөн амьтдын IRAK ортоологи) зэрэг Толгойлсон дохионы цогцолбор (TICS) үүсдэг. ТИКС-ийн дохиог дараа нь Кактус (хөхтөн амьтдын IκB гомолог), фосфоржуулсан Кактус нь полиубуктивжсэн ба доройтсон бөгөөд энэ нь DIF (дархлалын дархлалын хүчин зүйл; хөхтөн амьтан NF-homB гомолог), бактерийн эсрэг эмэнд генийн транскрипцийг нэвтрүүлэх боломжийг олгодог. дрозомицин зэрэг пептидүүд (AMP).

Дрософила нь нийт 9 гэр бүлийн ген, 6 гэр бүлийн генүүд хоорондоо харилцан адилгүй хэмжээгээр харилцан үйлчлэлцдэг.

TLR2

Гол өгүүлэл: TLR2

TLR2 нь CD282 (ялгах кластер 282) гэж тодорхойлсон.

TLR3

TLR3 нь MyD88-аас хамааралтай замыг ашигладаггүй. Түүний шөрмөс нь TRIF-ээс хамааралтай дохионы замыг идэвхжүүлдэг ретровирус давхар судалтай РНХ (dSRNA) юм. Ретровирусын дахин програмчлалд энэхүү эмгэгийн үүргийг судлахын тулд TLR3 эсвэл TRIF товчлуурын аргуудыг бэлтгэсэн бөгөөд үр дүн нь зөвхөн ретровирусын илэрхийлэл вектороор зорилтот генийн илэрхийлэлийг бүрэн индукцлэхэд л TLR3 зам шаардлагатай байгааг харуулж байна. Энэхүү дөрвөн транскрипцийн хүчин зүйлийн (Oct4, Sox2, Klf4 ба c-Myc; OSKM) илэрхийлсэн ретровирусын илэрхийлэл нь соматик эсүүд дэхь плурипотенцийг өдөөдөг. Үүнийг ретровирус векторыг ашиглан хүний iPSC-ийн үр ашиг, хэмжээ буурч, пептид дарангуйлагч эсвэл shRNA TLR3 буюу түүний TRIF адаптерын уураг ашиглан замыг доош нь цохих замаар буурдаг болохыг судалгаагаар нотолж байна. TLR3 өдөөлт нь хроматиныг дахин боловсруулж, цөмийн программчлахад ихээхэн өөрчлөлт оруулахад хүргэдэг бөгөөд эдгээр өөрчлөлтүүд нь үрэвслийн замыг идэвхжүүлэх, плурипотентын генийг өдөөх, хүний өдөөсөн плурипотент ишний эсийг (iPSC) үүсгэх шаардлагатай болдог.

TLR11

Дээр дурдсанчлан хүний эсүүд TLR11-ийг илэрхийлэхгүй, харин хулганы эсүүд юм. Хулганы өвөрмөц TLR11 нь uropathogenic E. coli ба apicomplexan parazite Toxoplasma gondii гэдгийг хүлээн зөвшөөрдөг. Токсоплазмын хувьд түүний лиганд нь уургийн профилин боловч E. coli-ийн лиганд нь одоогоор тодорхойгүй байна. Саяхан, Enteropathogen Salmonella spp. лиганд нь TLR11 холбоотой байсан нь тогтоогдсон. Салмонелла бол хүний биед агуулагдах хоол хүнс, усны ходоод гэдэсний үрэвсэл, хар салхи үүсгэдэг грам сөрөг флагеллатын бактери юм. Хулганы гэдсэнд TLR11 нь флагеллиний флагеллины уургийг хүлээн зөвшөөрч рецепторыг бүдгэрүүлэх, NF-κB идэвхижүүлэх, үрэвслийн цитокин үүсгэдэг. TLR11 дутагдалтай хулганууд (хасагдах хулганууд) нь Салмонелла Typhi-ийн амаар үр дүнтэй халдварладаг. S. Typhi нь ихэвчлэн хулганад халдварладаггүй бөгөөд энэ нь хүний бие махбодид заавал халдварт өвчин үүсгэдэг бөгөөд энэ нь 20 сая гаруй хүнд нөлөөлж, жилд 220 мянга гаруй хүн нас бардаг. Үүнтэй холбогдуулан судалгаа явуулсан бөгөөд tlr - / - хулгануудыг С.Тиффигийн эсрэг дархлаажуулж болох бөгөөд энэ эмгэг төрүүлэгчдийн эсрэг дархлааны хариу урвалыг судалж, боломжтой вакциныг малын загвар болгон ашигладаг. цаашид ашиглах.

Мэдэгдэж буй хөхтөн амьтдын TLR-ийн хураангуй

Толстой төстэй рецепторууд нь хоорондоо холбогддог бөгөөд янз бүрийн лигандууд идэвхждэг бөгөөд энэ нь эргээд янз бүрийн төрлийн организм эсвэл бүтэц дээр байрладаг. Тэдгээр нь идэвхижүүлэхэд хариу үйлдэл үзүүлэх янз бүрийн зохицуулагчтай бөгөөд заримдаа эсийн гадаргуу дээр, заримдаа дотоод эсийн тасалгаанд байрладаг. Үүнээс гадна тэдгээр нь янз бүрийн төрлийн цагаан эс эсүүд эсвэл бусад төрлийн эсүүдээр илэрхийлэгддэг:

Receptor	Ligand(s)^[2]	Ligand location^[2]	Adapter(s)	Location	Cell types^[2]
TLR 1	multiple triacyl lipopeptides	Bacterial lipoprotein	MyD88/MAL	cell surface	monocytes/macrophages a subset of dendritic cells B lymphocytes
TLR 2	multiple glycolipids	Bacterial peptidoglycans	MyD88/MAL	cell surface	monocytes/macrophages neutrophils^[3] Myeloid dendritic cells^[4] Mast cells
	multiple lipopeptides and proteolipids	Bacterial peptidoglycans
	lipoteichoic acid	Gram-positive bacteria
	HSP70	Host cells
	zymosan (Beta-glucan)	Fungi
	Numerous others
TLR 3	double-stranded RNA, poly I:C	viruses	TRIF	cell compartment	Dendritic cells B lymphocytes
TLR 4	lipopolysaccharide	Gram-negative bacteria	MyD88/MAL/TRIF/TRAM	cell surface	monocytes/macrophages neutrophils^[3] Myeloid dendritic cells^[4] Mast cells B lymphocytes^[5] Intestinal epithelium^[6] Breast cancer cells
	several heat shock proteins	Bacteria and host cells
	fibrinogen	host cells
	heparan sulfate fragments	host cells
	hyaluronic acid fragments	host cells
	nickel^[7]
	Various opioid drugs
TLR 5	Bacterial flagellin	Bacteria	MyD88	cell surface	monocyte/macrophages a subset of dendritic cells Intestinal epithelium Breast cancer cells
TLR 5	Profilin^[8]	Toxoplasma gondii	MyD88	cell surface
TLR 6	multiple diacyl lipopeptides	Mycoplasma	MyD88/MAL	cell surface	monocytes/macrophages Mast cells B lymphocytes
TLR 7	imidazoquinoline	small synthetic compounds	MyD88	cell compartment	monocytes/macrophages Plasmacytoid dendritic cells^[4] B lymphocytes
	loxoribine (a guanosine analogue)
	bropirimine
	resiquimod
	single-stranded RNA	RNA viruses
TLR 8	small synthetic compounds; single-stranded Viral RNA, phagocytized bacterial RNA(24)		MyD88	cell compartment	monocytes/macrophages a subset of dendritic cells Mast cells Intestinal epithelial cells (IECs) *only in Crohn's or ulcerative colitis
TLR 9	unmethylated CpG Oligodeoxynucleotide DNA	Bacteria, DNA viruses	MyD88	cell compartment	monocytes/macrophages Plasmacytoid dendritic cells^[4] B lymphocytes
TLR 10	triacylated lipopeptides ^[9]		unknown	cell surface	B cells ^[10]^[11] Intestinal epitelial cells^[12] monocytes/macrophages^[12]
TLR 11	Profilin	Toxoplasma gondii^[13]	MyD88	cell compartment^[14]	monocytes/macrophages liver cells kidney urinary bladder epithelium
TLR 12	Profilin	Toxoplasma gondii^[15]	MyD88	cell compartment	Neurons^[16] plasmacytoid dendritic cells conventional dendritic cells macrophages
TLR 13^[17]^[18]	bacterial ribosomal RNA sequence "CGGAAAGACC" (but not the methylated version)^[19]	Virus, bacteria	MyD88, TAK-1	cell compartment	monocytes/macrophages conventional dendritic cells

Ligands

Тогтмол хэлбэртэй рецептор (болон бусад дархлаа дарангуйлагч рецепторууд) -ийг хувьслын явцад амархан өөрчлөх боломжгүй тул эдгээр рецепторууд нь аюул заналхийллээр байнга холбоотой байдаг молекулуудыг (тухайлбал, эмгэг төрүүлэгч эсвэл эсийн стресс) хүлээн зөвшөөрдөг бөгөөд эдгээр нь маш өвөрмөц байдаг. заналхийлж байна (жишээ нь, физиологийн нөхцөлд ихэвчлэн илэрхийлэгддэг молекулууд гэх мэт). Энэ шаардлагыг хангасан эмгэг төрүүлэгчтэй холбоотой молекулууд нь эмгэг төрүүлэгчийн үйл ажиллагаанд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг бөгөөд мутаци өөрчлөгдөхөд хэцүү байдаг; Тэднийг эволюцийн аргаар шүлслэсэн гэж үздэг. Эмгэг төрүүлэгчдийн зарим консерватив шинж тэмдгүүд нь бактерийн эсийн гадаргуугийн липополисахаридууд (LPS), липопротеидууд, липопептидууд, липоарабиноманнанууд; бактерийн flagella-аас флагеллин гэх мэт уураг; вирусын хоёр судалтай РНХ; бактери ба вирусын ДНХ-ийн арчилгаагүй CpG арлууд; түүнчлэн эукариот ДНХ-ийг өдөөгчд байдаг CpG арлууд; бас зарим РНХ, ДНХ молекулууд. Ихэнх TLR-ийн хувьд генийг тодорхойлох өвөрмөц байдлыг одоо генийг (мөн генийн хасагдах гэж нэрлэдэг) тогтоосон байдаг. Доорх хүснэгтэд мэдэгдэж буй TLR лигандуудыг нэгтгэн харуулав.

Эндоген лигандууд

Төлбөртэй рецепторыг идэвхжүүлсэний улмаас үүссэн хэвшмэл үрэвслийн хариу урвал нь төлбөртэй төстэй рецепторын эндоген идэвхжүүлэгчдийг аутоиммун өвчинд хамруулж болзошгүй гэж үзэж байна. TLRs нь фибриноген (цусны бүлэгнэлтэд оролцдог), дулааны цочролын уураг (HSP), HMGB1, эсийн гаднах матрицын бүрэлдэхүүн хэсэг, төрөлхийн ДНХ гэх мэт молекулуудыг хүлээн авдаг гэж үздэг (ихэвчлэн энэ нь нуклозоор хучигдсан байдаг боловч үрэвсэл ба аутоиммун нөхцөлд энэ нь цогцолбор үүсгэдэг.) эндоген уураг, эдгээр нуклазуудад тэсвэртэй болж, эндосомын TLR (жишээ нь TLR7 эсвэл TLR9 гэх мэт) авах боломжтой. Эдгээр эндоген лигандууд нь ихэвчлэн физиологийн бус эсийн үхлийн үр дүнд үүсдэг.

Дохио

Signaling pathway of toll-like receptors. Dashed grey lines represent unknown associations.

TLR нь бүдгэрч ажилладаг гэж үздэг. Ихэнх TLR нь ижил төстэй үйл ажиллагаа эрхэлдэг мэт харагдаж байгаа боловч TLR2 нь TLR1 эсвэл TLR6-тай heterodimer-ийг бүрдүүлдэг бөгөөд тус бүр өөр өөр лиганд өвөрмөц шинж чанартай байдаг. TLR нь бүрэн лиганд мэдрэмтгий байдлын хувьд бусад корецепторуудаас хамааралтай байж болно. Жишээлбэл, TLR4-ийг хүлээн авах тохиолдолд MD-2 шаардлагатай байдаг. CD14 ба LPS холбох уураг (LBP) нь MD-2 дахь LPS-ийн дүрслэлийг сурталчлах үйлчилгээтэй байдаг.

TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 зэрэг эндосомын TLR-ийн багц нь вирусийн гаралтай нуклейн хүчил, түүнчлэн эндоген нуклейн хүчлийг эмгэг төрүүлэгч үйл явдлын хүрээнд хүлээн зөвшөөрдөг. Эдгээр рецепторуудыг идэвхжүүлэх нь вирусын халдвартай тэмцэхэд тусалдаг үрэвслийн цитокинууд, түүнчлэн I төрөл интерферонууд (I төрлийн интерферон) үйлдвэрлэхэд хүргэдэг.

TLR дохиоллыг зуучлах адаптерийн уураг ба киназууд нь зорилтот чиглэл юм. Нэмж дурдахад, ENU-тай санамсаргүй germline мутагенезийг TLR дохионы замыг шифрлэхэд ашигласан. TLR идэвхжсэн үед адаптерийн молекулууд эсийн цитоплазмд дохиог тараах зорилгоор цуглуулдаг. Дөрвөн адаптерийн молекулууд дохиололд оролцдог нь мэдэгдэж байна. Эдгээр уургууд нь MyD88, Tirap (мөн Мал гэж нэрлэдэг), Trif ба Tram (TRIF-тэй холбогдсон адаптер молекул) гэж нэрлэдэг.

TLR дохиолол нь MyD88-аас хамааралтай ба TRIF-ээс хамааралтай хоёр өөр дохиоллын замд хуваагддаг.

MyD88-аас хамааралтай зам

MyD88-аас хамааралтай хариу үйлдэл нь TLR рецепторыг бүдгэрүүлж, TLR3-ээс бусад тохиолдолд TLR ашигладаг үед үүсдэг. Үүний гол нөлөө нь NFκB болон митоген идэвхжүүлсэн уургийн киназыг идэвхжүүлдэг. Рецепторуудад тохиолддог лигандууд ба нийцтэй өөрчлөлтүүд нь адаптер уураг MyD88, TIR-ийн гэр бүлийн гишүүнийг ажилд авдаг. MyD88 дараа нь IRAK4, IRAK1, IRAK2 руу залгана. IRAK киназууд нь дараа нь фосфорилатыг идэвхжүүлж, TRAF6 уургийг идэвхжүүлдэг бөгөөд энэ нь TAK1 уургийг полиубицинжүүлдэг ба өөрөө өөрөө IKK-β-тай холбогддог. Туузан холбосны дараа TAK1 фосфорилатын IKK-β үүсдэг бөгөөд ингэснээр фосфоритат IκB нь доройтож, NFκB эсийн цөмд тархаж, транскрипцийг идэвхжүүлж, үрэвслийн цитокинийг өдөөдөг.^[20]

TRIF-аас хамааралтай зам

TLR3 ба TLR4 нь хоёулаа dsRNA болон LPS өдөөгддөг TRIF-аас хамааралтай замыг ашигладаг. TLR3-ийн хувьд dsRNA нь TRIF адаптерийг ажиллуулах замаар рецепторыг идэвхжүүлэхэд хүргэдэг. TRIF нь TBK1 ба RIPK1 киназуудыг идэвхжүүлдэг бөгөөд энэ нь дохионы замд салбар үүсгэдэг. TRIF / TBK1 дохиоллын нарийн төвөгтэй фосфоритат IRF3 нь цөм рүү шилжиж, I хэлбэрийн интерфероны үйлдвэрлэлийг хангаж өгдөг бол RIPK1-ийн идэвхжил нь MyD88-аас хамааралтай замтай адил TAK1 ба NFκB-ийн шилжилтийг идэвхжүүлдэг.

TLR дохио нь эцсийн эцэст үрэвслийн хариу урвалыг өдөөдөг генийг өдөөх эсвэл дарахад хүргэдэг. Бүхэлдээ мянга мянган генүүд TLR дохиогоор идэвхждэг бөгөөд хамтдаа TLR нь генийн модуляцид чиглэгддэг хамгийн плиотропын, гэхдээ хатуу зохицуулагддаг хаалганы нэг юм.

TLR4 бол бүх дөрвөн адаптер ашигладаг цорын ганц TLR юм. TLR4, MD2, LPS-ээс бүрдэх энэхүү цогцолбор нь TIRAP болон MyD88 адаптеруудыг TIR домэйнийг цуглуулдаг бөгөөд ингэснээр NFκB (эхэн үе) ба MAPK-ийг идэвхжүүлдэг. TLR4-MD2-LPS цогцолбор нь дараа нь эндоцитозоор дамждаг бөгөөд эндосом дахь TRAM ба TRIF адаптеруудтай дохионы цогцолбор үүсгэдэг. Энэхүү TRIF-аас хамааралтай зам нь IRF3 ба I төрлийн интерфероны үйлдвэрлэлийг идэвхжүүлэхэд хүргэдэг боловч NFκB-ийн хожуу үе шатыг идэвхжүүлдэг. NFκB идэвхжүүлэх сүүл ба эрт үе шат нь үрэвслийн цитокин үйлдвэрлэхэд зайлшгүй шаардлагатай.

Эмнэлгийн хамаарал

Imiquimod (дерматологид хэрэглэдэг) нь TLR7-ийн агонист бөгөөд түүний залгамжлагч resiquimod нь TLR7 ба TLR8-ийн агонист юм. Саяхан resiquimod нь хавдартай холбоотой макрофагуудыг өдөөж, хорт хавдрын дархлаа эмчлэх бодисоор шалгаж эхэлсэн.

Хэд хэдэн TLR лигандууд эмнэлзүйн хувьд хөгжиж байна, эсвэл амьтны загварт вакцины зохицуулагч байдлаар туршиж байгаа бөгөөд хүний биед анхны монопосфориллипид А бүрэлдэхүүнийг агуулсан рекомбинант герпес зостер вакциныг 2017 онд анх удаа хийсэн.

Олдвор

Микробууд анх халдварт өвчний шалтгаан болж байгааг мэдсэн даруйд олон эсийн организм халдвар авсан тохиолдолд тэдгээрийг таньж чаддаг тул микробын өвөрмөц молекулуудыг таних чадвартай болох нь нэн даруй тодорхой болов. Өнгөрсөн зууны ихэнх хэсгийг хамарсан уран зохиолын ихэнх хэсэг нь гол молекулууд ба тэдгээрийн рецепторуудыг хайж байгааг илтгэнэ. Одоогоос 100 гаруй жилийн өмнө Роберт Кочын шавь Ричард Пфайфер нь "эндотоксин" гэсэн нэр томъёог туршиж үзсэн бөгөөд туршилтын амьтанд халуурах, цочрол үүсгэж болох грам сөрөг бактерийн үйлдвэрлэсэн бодисыг тодорхойлжээ. Дараагийн хэдэн арван жилд эндотоксиныг химийн шинж чанараар тодорхойлж, ихэнх грам сөрөг бактериуд үүсгэдэг липополисахарид (LPS) гэж тодорхойлсон. Энэхүү липополисахарид нь грам сөрөг мембраны салшгүй хэсэг бөгөөд бактери устгах явцад ялгардаг. Бусад молекулууд (бактерийн липопептидүүд, флагелллин ба усгүйжүүлсэн ДНХ) нь эргээд хамгаалалтын гол хариу урвал үүсгэдэг. Гэсэн хэдий ч эдгээр хариу үйлдэл нь хэт удаан эсвэл эрчимтэй байвал хортой болно. Ийм молекулуудын хувьд хост руу халдварын талаар сэрэмжлүүлэг өгөх чадвартай рецепторууд байх ёстой гэсэн логикийн дагуу дагаж мөрдсөн боловч тэд олон жилийн турш зайлсхийсэн хэвээр байв. Тилл хэлбэрийн рецепторыг одоогоор дархлааны системийг микробын халдварын талаар сэрэмжлүүлдэг гол молекулуудын нэг гэж үздэг.

Гэр бүлийн гишүүн, Drosophila melanogaster-ийн жимсний дэгдэмхий хөлс хүлээн авагч (Загвар: UniProt; Tl) -ийг 1985 онд Нобелийн шагналтнууд Кристиан Нуслейн-Волхард, Эрик Вишау нар болон түүний хамтрагчид 1995 онд нээсэн. Тэрээр нугасны-ховдолын тэнхлэгийг бий болгосноор үр хөврөлийн хөгжилд чухал үүрэгтэй гэдгээрээ алдартай байв. Энэ нь 1985 онд Кристиан Нуслейн-Волхардийн "Das ist ja toll!" Хэмээх илтгэлийн дагуу нэрлэгдсэн юм. ("Энэ бол гайхамшигтай!") Жимсний ясны авгалдайны хэвлийд хөгжөөгүй хэсгийн тухайд. Түүнийг 1988 онд Кэтрин Андерсоны лабораторид клон хийж байжээ. 1996 онд Жулес А. Хоффманн ба түүний нөхөд нянгийн эсрэг пептидүүдийн синтезийг идэвхжүүлснээр ясны мөөгөнцрийн халдварын дархлаа чухал үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг олж тогтоосон.

Хүний биед үзүүлэх хөдөлгөөний анхны бүртгэгчийг 1994 онд Номура ба хамт ажиллагчид тодорхойлсон бөгөөд үүнийг 1996 онд Тагучи хромосомтой хамт харьцуулжээ. Дрософила дахь Толлын дархлааны функц тэр үед мэдэгддэггүй байсан тул TIL (одоо TLR1 гэгддэг) нь хөхтөн амьтдын хөгжилд оролцох боломжтой гэсэн санал дэвшүүлжээ. Гэсэн хэдий ч 1991 онд (TIL-ийг нээхийн өмнө) хөхтөн дархлааны үйл ажиллагаанд тодорхой үүрэг гүйцэтгэдэг молекул болох интерлейкин-1 рецептор (IL-1) мөн Дрософилатай ижил хүйстэн болох нь тогтоогджээ. хоёулаа молекулын цитоплазмын хэсгүүд ижил төстэй байв.

1997 онд Чарльз Жанвэй, Руслан Меджитов нар TLR4 гэгддэг төлбөртэй рецепторыг эсрэгбие ашиглан зохиомлоор холбосон тохиолдолд дасан зохицох дархлааны хариу урвалыг эхлүүлэхэд шаардлагатай зарим генийг идэвхжүүлж чаддаг болохыг харуулсан. TLR 4-ийн мэдрэмтгий LPS рецепторын функцийг Брюс А. Бойтлер ба түүний хамтрагчид нээсэн. Эдгээр ажилчид LPS-т хариу өгөх чадваргүй хулгана нь TLR4 функцийг алдагдуулсан мутаци үүсгэдэг болохыг нотлохын тулд албан тушаалын клоныг ашигласан. Энэ нь TLR4-ийг LPS хүлээн авагчийн үндсэн бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн нэг болохыг тогтоосон.

The history of Toll-like receptors

Хариуд нь бусад TLR генийг гол төлөв Шизуо Акира болон хамт ажиллагсдынхаа лабораторид чиглүүлж генийг чиглүүлж хулганыг устгасан. Одоо TLR бүр нь микробын гаралтай хэсэг, эсийн зарим бүтээгдэхүүнийг гэмтээж буй молекулуудыг ялгаж, халдварын шинж тэмдэг илэрдэг гэж үздэг.

Толл ургамлын гомологийг 1995 онд Памела Роналд (Зураг XA21), 2000 онд Томас Боллер (Arabidopsis FLS2) нар олж нээжээ.

2011 онд Битлер, Хоффманн нар бүтээлийнхээ төлөө анагаах ухаан, физиологийн чиглэлээр Нобелийн шагнал хүртжээ. Хоффманн, Акира нар 2011 онд Канадын Олон улсын Гейднерийн шагнал хүртжээ.

Эх сурвалж ба ном зүй

https://en.wikipedia.org/wiki/Toll-like_receptor

↑ Roach JC, Glusman G, Rowen L, Kaur A, Purcell MK, Smith KD, et al. (July 2005). "The evolution of vertebrate Toll-like receptors". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 102 (27): 9577–82. Bibcode:2005PNAS..102.9577R. doi:10.1073/pnas.0502272102. PMC 1172252. PMID 15976025.
↑ ^2.0 ^2.1 ^2.2 Unless else specified in boxes then ref is: Waltenbaugh C, Doan T, Melvold R, Viselli S (2008). Immunology. Lippincott's Illustrated reviews. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. p. 17. ISBN 978-0-7817-9543-2.
↑ ^3.0 ^3.1 Sabroe I, Dower SK, Whyte MK (November 2005). "The role of Toll-like receptors in the regulation of neutrophil migration, activation, and apoptosis". Clinical Infectious Diseases. 41 Suppl 7: S421-6. doi:10.1086/431992. PMID 16237641.
↑ ^4.0 ^4.1 ^4.2 ^4.3 Sallusto F, Lanzavecchia A (2002). "The instructive role of dendritic cells on T-cell responses". Arthritis Research. 4 Suppl 3: S127-32. doi:10.1186/ar567. PMC 3240143. PMID 12110131.
↑ Gerondakis S, Grumont RJ, Banerjee A (2007). "Regulating B-cell activation and survival in response to TLR signals". Immunology and Cell Biology. 85 (6): 471–5. doi:10.1038/sj.icb.7100097. PMID 17637697.
↑ Cario E, Rosenberg IM, Brandwein SL, Beck PL, Reinecker HC, Podolsky DK (January 2000). "Lipopolysaccharide activates distinct signaling pathways in intestinal epithelial cell lines expressing Toll-like receptors". Journal of Immunology. 164 (2): 966–72. doi:10.4049/jimmunol.164.2.966. PMID 10623846.
↑ Peana M, Zdyb K, Medici S, Pelucelli A, Simula G, Gumienna-Kontecka E, Zoroddu MA (December 2017). "Ni(II) interaction with a peptide model of the human TLR4 ectodomain". Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. 44: 151–160. doi:10.1016/j.jtemb.2017.07.006. PMID 28965571.
↑ Salazar Gonzalez RM, Shehata H, O'Connell MJ, Yang Y, Moreno-Fernandez ME, Chougnet CA, Aliberti J (2014). "Toxoplasma gondii- derived profilin triggers human toll-like receptor 5-dependent cytokine production". Journal of Innate Immunity. 6 (5): 685–94. doi:10.1159/000362367. PMC 4141014. PMID 24861338.
↑ Guan,Y.,D.R.Ranoa,S.Jiang,S.K.Mutha,X.Li,J.Baudry,andR.I.Tapping. 2010. Human TLRs 10 and 1 share common mechanisms of innate immune sensing but not signaling. J. Immunol. 184: 5094–5103.
↑ Chuang, T., and R. J. Ulevitch. 2001. Identification of hTLR10: a novel human Toll-like receptor preferentially expressed in immune cells. Biochim. Biophys. Acta 1518: 157–161
↑ Hornung, V., S. Rothenfusser, S. Britsch, A. Krug, B. Jahrsdo ̈rfer, T. Giese, S. Endres, and G. Hartmann. 2002. Quantitative expression of toll-like receptor 1-10 mRNA in cellular subsets of human peripheral blood mononuclear cells and sensitivity to CpG oligodeoxynucleotides. J. Immunol. 168: 4531–4537.
↑ ^12.0 ^12.1 Regan T, Nally K, Carmody R, Houston A, Shanahan F, Macsharry J, Brint E (December 2013). "Identification of TLR10 as a key mediator of the inflammatory response to Listeria monocytogenes in intestinal epithelial cells and macrophages". Journal of Immunology. 191 (12): 6084–92. doi:10.4049/jimmunol.1203245. PMID 24198280.
↑ Yarovinsky F, Zhang D, Andersen JF, Bannenberg GL, Serhan CN, Hayden MS, et al. (June 2005). "TLR11 activation of dendritic cells by a protozoan profilin-like protein". Science. 308 (5728): 1626–9. Bibcode:2005Sci...308.1626Y. doi:10.1126/science.1109893. PMID 15860593.
↑ Pifer R, Benson A, Sturge CR, Yarovinsky F (February 2011). "UNC93B1 is essential for TLR11 activation and IL-12-dependent host resistance to Toxoplasma gondii". The Journal of Biological Chemistry. 286 (5): 3307–14. doi:10.1074/jbc.M110.171025. PMC 3030336. PMID 21097503.
↑ Koblansky AA, Jankovic D, Oh H, Hieny S, Sungnak W, Mathur R, et al. (January 2013). "Recognition of profilin by Toll-like receptor 12 is critical for host resistance to Toxoplasma gondii". Immunity. 38 (1): 119–30. doi:10.1016/j.immuni.2012.09.016. PMC 3601573. PMID 23246311.
↑ Mishra BB, Gundra UM, Teale JM (December 2008). "Expression and distribution of Toll-like receptors 11-13 in the brain during murine neurocysticercosis". Journal of Neuroinflammation. 5: 53. doi:10.1186/1742-2094-5-53. PMC 2631477. PMID 19077284.
↑ Shi Z, Cai Z, Sanchez A, Zhang T, Wen S, Wang J, et al. (February 2011). "A novel Toll-like receptor that recognizes vesicular stomatitis virus". The Journal of Biological Chemistry. 286 (6): 4517–24. doi:10.1074/jbc.M110.159590. PMC 3039399. PMID 21131352.
↑ Oldenburg M, Krüger A, Ferstl R, Kaufmann A, Nees G, Sigmund A, et al. (August 2012). "TLR13 recognizes bacterial 23S rRNA devoid of erythromycin resistance-forming modification". Science. 337 (6098): 1111–5. Bibcode:2012Sci...337.1111O. doi:10.1126/science.1220363. PMID 22821982.
↑ Hochrein H, Kirschning CJ (March 2013). "Bacteria evade immune recognition via TLR13 and binding of their 23S rRNA by MLS antibiotics by the same mechanisms". Oncoimmunology. 2 (3): e23141. doi:10.4161/onci.23141. PMC 3661153. PMID 23802068.
↑ Kawai T, Akira S (May 2010). "The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors". Nature Immunology. 11 (5): 373–84. doi:10.1038/ni.1863. PMID 20404851.

[vertebrate-1] Roach JC, Glusman G, Rowen L, Kaur A, Purcell MK, Smith KD, et al. (July 2005). "The evolution of vertebrate Toll-like receptors". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 102 (27): 9577–82. Bibcode:2005PNAS..102.9577R. doi:10.1073/pnas.0502272102. PMC 1172252. PMID 15976025.

[Immunology17Unless-2] 2.0 ^2.1 ^2.2 Unless else specified in boxes then ref is: Waltenbaugh C, Doan T, Melvold R, Viselli S (2008). Immunology. Lippincott's Illustrated reviews. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. p. 17. ISBN 978-0-7817-9543-2.

[Sabroe_2005_S421–426-3] 3.0 ^3.1 Sabroe I, Dower SK, Whyte MK (November 2005). "The role of Toll-like receptors in the regulation of neutrophil migration, activation, and apoptosis". Clinical Infectious Diseases. 41 Suppl 7: S421-6. doi:10.1086/431992. PMID 16237641.

[Dendritic-4] 4.0 ^4.1 ^4.2 ^4.3 Sallusto F, Lanzavecchia A (2002). "The instructive role of dendritic cells on T-cell responses". Arthritis Research. 4 Suppl 3: S127-32. doi:10.1186/ar567. PMC 3240143. PMID 12110131.

[5] Gerondakis S, Grumont RJ, Banerjee A (2007). "Regulating B-cell activation and survival in response to TLR signals". Immunology and Cell Biology. 85 (6): 471–5. doi:10.1038/sj.icb.7100097. PMID 17637697.

[6] Cario E, Rosenberg IM, Brandwein SL, Beck PL, Reinecker HC, Podolsky DK (January 2000). "Lipopolysaccharide activates distinct signaling pathways in intestinal epithelial cell lines expressing Toll-like receptors". Journal of Immunology. 164 (2): 966–72. doi:10.4049/jimmunol.164.2.966. PMID 10623846.

[7] Peana M, Zdyb K, Medici S, Pelucelli A, Simula G, Gumienna-Kontecka E, Zoroddu MA (December 2017). "Ni(II) interaction with a peptide model of the human TLR4 ectodomain". Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. 44: 151–160. doi:10.1016/j.jtemb.2017.07.006. PMID 28965571.

[8] Salazar Gonzalez RM, Shehata H, O'Connell MJ, Yang Y, Moreno-Fernandez ME, Chougnet CA, Aliberti J (2014). "Toxoplasma gondii- derived profilin triggers human toll-like receptor 5-dependent cytokine production". Journal of Innate Immunity. 6 (5): 685–94. doi:10.1159/000362367. PMC 4141014. PMID 24861338.

[9] Guan,Y.,D.R.Ranoa,S.Jiang,S.K.Mutha,X.Li,J.Baudry,andR.I.Tapping. 2010. Human TLRs 10 and 1 share common mechanisms of innate immune sensing but not signaling. J. Immunol. 184: 5094–5103.

[10] Chuang, T., and R. J. Ulevitch. 2001. Identification of hTLR10: a novel human Toll-like receptor preferentially expressed in immune cells. Biochim. Biophys. Acta 1518: 157–161

[11] Hornung, V., S. Rothenfusser, S. Britsch, A. Krug, B. Jahrsdo ̈rfer, T. Giese, S. Endres, and G. Hartmann. 2002. Quantitative expression of toll-like receptor 1-10 mRNA in cellular subsets of human peripheral blood mononuclear cells and sensitivity to CpG oligodeoxynucleotides. J. Immunol. 168: 4531–4537.

[Regan_2013-12] 12.0 ^12.1 Regan T, Nally K, Carmody R, Houston A, Shanahan F, Macsharry J, Brint E (December 2013). "Identification of TLR10 as a key mediator of the inflammatory response to Listeria monocytogenes in intestinal epithelial cells and macrophages". Journal of Immunology. 191 (12): 6084–92. doi:10.4049/jimmunol.1203245. PMID 24198280.

[13] Yarovinsky F, Zhang D, Andersen JF, Bannenberg GL, Serhan CN, Hayden MS, et al. (June 2005). "TLR11 activation of dendritic cells by a protozoan profilin-like protein". Science. 308 (5728): 1626–9. Bibcode:2005Sci...308.1626Y. doi:10.1126/science.1109893. PMID 15860593.

[pmid21097503-14] Pifer R, Benson A, Sturge CR, Yarovinsky F (February 2011). "UNC93B1 is essential for TLR11 activation and IL-12-dependent host resistance to Toxoplasma gondii". The Journal of Biological Chemistry. 286 (5): 3307–14. doi:10.1074/jbc.M110.171025. PMC 3030336. PMID 21097503.

[15] Koblansky AA, Jankovic D, Oh H, Hieny S, Sungnak W, Mathur R, et al. (January 2013). "Recognition of profilin by Toll-like receptor 12 is critical for host resistance to Toxoplasma gondii". Immunity. 38 (1): 119–30. doi:10.1016/j.immuni.2012.09.016. PMC 3601573. PMID 23246311.

[TLR11-13-16] Mishra BB, Gundra UM, Teale JM (December 2008). "Expression and distribution of Toll-like receptors 11-13 in the brain during murine neurocysticercosis". Journal of Neuroinflammation. 5: 53. doi:10.1186/1742-2094-5-53. PMC 2631477. PMID 19077284.

[17] Shi Z, Cai Z, Sanchez A, Zhang T, Wen S, Wang J, et al. (February 2011). "A novel Toll-like receptor that recognizes vesicular stomatitis virus". The Journal of Biological Chemistry. 286 (6): 4517–24. doi:10.1074/jbc.M110.159590. PMC 3039399. PMID 21131352.

[18] Oldenburg M, Krüger A, Ferstl R, Kaufmann A, Nees G, Sigmund A, et al. (August 2012). "TLR13 recognizes bacterial 23S rRNA devoid of erythromycin resistance-forming modification". Science. 337 (6098): 1111–5. Bibcode:2012Sci...337.1111O. doi:10.1126/science.1220363. PMID 22821982.

[pmid23802068-19] Hochrein H, Kirschning CJ (March 2013). "Bacteria evade immune recognition via TLR13 and binding of their 23S rRNA by MLS antibiotics by the same mechanisms". Oncoimmunology. 2 (3): e23141. doi:10.4161/onci.23141. PMC 3661153. PMID 23802068.

[Kawai_2010-20] Kawai T, Akira S (May 2010). "The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors". Nature Immunology. 11 (5): 373–84. doi:10.1038/ni.1863. PMID 20404851.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]